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阿司匹林的世纪传奇

更新时间:2019-07-17 07:05:04

  “假如我将身处荒岛,如果选择随身携带某种药物的话,那么可能首先想到的就是她——阿司匹林(aspirin)”——John A. Baron教授,Dartmouth医学院

  身世疑云

  话说当下药物的更新换代之快,几乎已经到了令人眼花缭乱的程度,甚至部分医生都极可能搞不清楚自己相关专业的一些药物的新进展。但在林林总总不断更迭的药物中却有这样一个功效卓著的例外,她虽已历经百年沧桑,却非但不曾被层出不穷的晚辈后生们挤出药物市场,落得"前浪死在沙滩上"的悲惨境地,反而不断地被开发出各种堪称神奇的新作用,大有老树开新花之势。近期的《纽约时报》还报道了有关她的新研究成果,提示其可能对结肠癌患者有帮助。

  作为药物江湖中为德高望重的一位,我们甚至可以大胆的预言,阿司匹林必将光耀人类医学史。西班牙著名哲学家何塞·奥尔特加·加塞特在他的专著《阿司匹林的时代》中说,阿司匹林是"文明带给人类的恩惠"。就目前已知确切的作用有:解热,镇痛,抗炎,抗风湿,预防心梗,预防中风;尚在研究也许将大有作为的领域:抗癌,抗高血压,肾脏保护,某些眼病的治疗,糖尿病的辅助治疗……

  现在很多人谈起阿司匹林就跟谈起他们熟悉的任何物件一样,基本上早忘记了她的化学名:乙酰水杨酸。目前全球每年共生产近5万吨的乙酰水杨酸,以500毫克每片计,大约是1000多亿片的阿司匹林,假如在某地下这么一场阿司匹林雨的话,那场面估计得相当壮观了。

  正如某些传奇故事中主人公的神秘身世一样,阿司匹林横空出世的前前后后,是颇经历了一番周折的,甚至有些重要细节至今仍存有争议。

  很久以前,古希腊和古埃及人就知道用柳皮(willowbark)来缓解疼痛,著名医学家希腊医生Hippocrates(460BC-370BC)和Galen(129-199/217)均在其论著中描述过这一作用,Galen还第一个记录了柳皮的退热和抗炎作用,当然这些记录是远在现代询证医学建立之前完成的,主要是基于个人的经验总结和道听途说,靠这种方法总结出来的药物无论传统西医还是中医多半都不靠谱,当时柳皮混杂在众多只有安慰剂之功的草药中,也许其地位并不突出。

  正所谓"千淘万漉虽辛苦,吹尽狂沙始到金",是真金就不会永远被黄沙掩盖。1763年,科学家ReverendEdmundStone记载了用柳皮治疗疟疾(症状为发烧并伴有疼痛)的病例,这一记录,通常被认为是现代科学意义上的第一次描述了柳皮的药效。其后,随着化学技术的发展,科学家们已经能从柳皮中提取化合物了,1826年,意大利人Brugnatelli和Fontana发现柳树皮含有一种名为水杨苷(salicin)的物质,但他们得到的样品纯度还很不够,1829年法国化学家HenriLeroux改进了提取技术,他已经可以从1.5公斤的柳皮中提取30克的水杨苷了(30gfrom1.5kgofbark),该物质虽味道苦涩,却可治疗发烧和疼痛,原来良药苦口并非神方痛康有没有用的独门规律。1838年意大利化学家RaffaelePiria发现,水杨苷水解、氧化变成的水杨酸(salicylicacid),药效要比水杨苷更好。

  1859年,德国人已发现合成水杨酸的廉价方法。因此水杨酸得以广泛地应用于治疗关节炎等疾病引起的疼痛和肿胀,以及流感等疾病引起的发烧。但水杨酸的广泛应用也使得人们很快注意到该化学物质较为明显的副作用--它们会严重扰乱患者的消化机能,有些人甚至因为大量服用此类化学物质来控制疼痛和肿胀而导致胃出血。所谓是药三分毒确实不分中与西。请注意,这个时候阿司匹林的真身,乙酰水杨酸就要登场了,而那些拎不清的种种细节,也恰在这一阶段。

  一个广为人知的提法,也是德国拜耳公司(Bayer)一直坚持的说法是,德国人霍夫患有严重的关节炎,但他的胃却无法承受水杨酸的刺激。能否在治疗关节炎的同时避免或减轻对胃的伤害呢?这引起了他的儿子--德国化学家费里克斯·霍夫曼的极大关注。费里克斯当时在一家名叫FriedrichBayer的公司(拜尔公司)工作,为了解决这一难题,他翻阅了大量化学文献。当时的观点认为水杨酸之所以刺激胃粘膜的原因在于它是酸性物质,于是他在一连串的化学反应中加入这种化合物,并通过一种乙酰基将其中某个酸性部分覆盖,终将其转化成乙酰水杨酸。他发现乙酰水杨酸在满足了减轻对胃部的刺激的同时,治疗效果反而更强于水杨酸,青出于蓝而胜于蓝。

  然而此药物在问世之初,并没有引起保守的老板们足够的关注,一代经典药物在1897年合成之后竟被雪藏了两年,直到两年之后才由拜耳公司一位名叫海因里希·德莱塞(HeinrichDreser)的高级药剂师兼科学家对这种新型药物的效用进行了演示,并为它取了一个新名字,这就是今天广为人知的"阿司匹林"。

  1949年亚瑟·艾兴格林(ArthurEichengrün1867-1949)撰文说,他才是阿司匹林的主要发明人,而费里克斯·霍夫曼不过是在他的实验室干活的人而已,但这一说法拜耳公司并不买账,据公司的记录两人也根本不是上下级的关系。按理说同为拜耳公司的人,无论花落谁家荣誉都将归属拜耳,理应一碗水端平,不必厚此薄彼,而艾兴格林居然在事后那么久,也即临死之前才说出真相也让人觉得匪夷所思。原来当德国官方的说法,将费里克斯·霍夫曼"孝道"的故事进行宣扬时,已经是纳粹掌权了,作为有犹太身份的艾兴格林能在乱世保住性命已经是万幸了,安敢奢望这一荣誉。这一公案其实到现在也并无定论,我个人多少觉得艾兴格林有点冤,不过,一想到早在1853年法国化学家CharlesFredericGerhardt就已经合成乙酰水杨酸了,也只能说阿司匹林的荣誉终属德国。

  贴"心"良药

  这样头疼的经历几乎每个人都有过,可能很多人都吃过阿司匹林及其同类药物。为什么阿司匹林能够止疼呢?这得从疼痛的有关机理说起。

  事实上,迄今为止尽管人们已经掌握了大量与疼痛有关的知识,但疼痛的机理没有彻底阐明。按照现阶段人类对疼痛的理解,当疼痛发生时,局部将产生并释放某些致痛的化学因子如缓激肽等,同时产生和释放的还有前列腺素。缓激肽作用于痛觉感受器即可引起疼痛,前列腺素则可使痛觉感受器对缓激肽等致痛因子的敏感性提高,也即前列腺素对缓激肽等导致的疼痛起到了放大作用。

  阿司匹林止痛的秘密也就在于此了,因为她能够抑制体内前列腺素的生物合成,从而减弱通过神经传递到大脑中的信号,要知道包括疼痛在内的一切感受其实都不过是大脑的感受而已。但阿司匹林的止痛作用终归有限,只能对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等有良好的镇痛效果,对于严重创伤性剧痛(如骨折)及内脏平滑肌绞痛(如肾结石引起的绞痛)就没多大用了。

  阿司匹林可以退热的原理也跟前列腺素有关。实验证明,全身组织产生的多种前列腺素都有致热作用,微量的前列腺素注入动物脑室内即可引起发热。阿司匹林可以通过抑制体温调节中枢内前列腺素的合成而发挥解热作用,但对体温正常者却无降温作用。

  说到这里,必须提醒大家一句发热是机体的一种防御反应,所以对一般情况下的发热不必急于使用退热药,但热度过高或持续时间过长对人体就有伤害了,这时才可以用解热药物缓解症状,减少并发症。

  目前就解热镇痛药来说,阿司匹林已经不再是一枝独秀了,像扑热息痛(对乙酰氨基酚)、芬必得(布洛芬)等新一代神方痛康不但治疗效果更胜一筹,副作用也有所减低,更容易被机体耐受。因此,如果仅用于解热镇痛,显然全世界每年消耗不了1000多亿片的阿司匹林。那么,是谁消耗了那些大量的阿司匹林呢?

  话说1971年英国科学家约翰·文(JohnVame)发现了阿司匹林能预防血小板的凝结,可以减轻血栓带来的危险。此项研究为其赢得了1982年的诺贝尔奖,并被授予英国爵士头衔。其实就在阿司匹林诞生后的百多年里,医学领域中有关她的研究如过江之鲫,仅在过去的五年内就多达数千份。现在阿司匹林在心血管疾病一级预防中的效益已经在6项大规模随机临床试验中得到证实,它们是英国医师研究(BDT)、美国医师研究(PHS)、血栓形成预防试验(TPT)、高血压佳治疗研究(HOT)、一级预防研究(PPP)和妇女神方痛康研究(WHS)。

  这些结果表明,使用阿司匹林进行一级预防能显著减少人群的主要心血管事件(心梗等致命、致残性情况)。比较有趣的是阿司匹林在发挥此类作用时表现出了较显著的性别差异,其中男人主要获益是降低心肌梗死危险,女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险。这又是为什么呢?

  可能的解释为脑卒中和心肌梗死的发生率有性别差异,女性脑卒中发生率高于心肌梗死,男人则相反;另外阿司匹林的代谢、人体对阿司匹林的抵抗也存在性别差异,这也可能与上述结果有关。

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